中國(guó)制藥裝備行業(yè)經(jīng)過(guò)近40年的努力取得了令人矚目的進(jìn)步，最顯著的標(biāo)志是藥企在技改或者新建項(xiàng)目中，大部分裝備的首選已從進(jìn)口轉(zhuǎn)變?yōu)閲?guó)內(nèi)制造的產(chǎn)品為主，在化藥、中藥、生物藥領(lǐng)域形成了較為完整的裝備行業(yè)供應(yīng)鏈，也出現(xiàn)了以楚天科技、東富龍科技為代表的行業(yè)頭部企業(yè)。

君實(shí)生物是一家創(chuàng)新藥企，產(chǎn)品管線涵蓋生物大分子、ADC、小分子創(chuàng)新藥。近十年來(lái)，隨著中國(guó)生物制藥的快速發(fā)展，生物制藥裝備從研發(fā)走向產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的進(jìn)程取得了矚目的進(jìn)步。在新冠疫情期間，疫苗產(chǎn)能建設(shè)能夠快速應(yīng)對(duì)，正是因?yàn)橹扑幯b備企業(yè)能夠完整滿足工藝需求和GMP合規(guī)裝備供應(yīng)鏈。

以君實(shí)生物主要產(chǎn)品所涉及的核心工藝設(shè)備生物反應(yīng)器為例，可以較為清晰地看到這一核心生產(chǎn)裝備的發(fā)展情況。

生物反應(yīng)器

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，生物反應(yīng)器的作用，即為細(xì)胞/微生物提供生長(zhǎng)環(huán)境并引導(dǎo)其產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物。但由于培養(yǎng)的微生物/細(xì)胞十分多樣化，需要實(shí)現(xiàn)的工藝生產(chǎn)目標(biāo)也千差萬(wàn)別。例如畢赤酵母、大腸桿菌、CHO細(xì)胞、CAR-T細(xì)胞、Vero細(xì)胞，都是目前常見(jiàn)的生物制藥培養(yǎng)，但它們所需要的反應(yīng)器(細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境)大不相同。也就是說(shuō)，生物反應(yīng)器實(shí)質(zhì)上是多種不同種類(lèi)的生物反應(yīng)器的集合。反應(yīng)器發(fā)展到今天，已經(jīng)形成了非常復(fù)雜的分類(lèi)，而各個(gè)分支在市場(chǎng)的占比也各不相同，主要有以下分類(lèi)：

微生物生物反應(yīng)器

代表的產(chǎn)品包括重組疫苗、重組胰島素及類(lèi)似物衍生物、各類(lèi)重組蛋白等。由于微生物的代謝生長(zhǎng)環(huán)境容易被滿足，工藝容易放大，所以通常此類(lèi)反應(yīng)器可以提高至相當(dāng)大的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，例如國(guó)內(nèi)主要的幾家胰島素生產(chǎn)企業(yè)都配備了30噸規(guī)模的設(shè)備，不少生產(chǎn)重組蛋白的企業(yè)也具有5噸規(guī)模的設(shè)備。

貼壁哺乳動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器

代表的產(chǎn)品包括滅活疫苗、細(xì)胞治療產(chǎn)品等。由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞剪切敏感、生長(zhǎng)緩慢周期長(zhǎng)、表達(dá)率低、不易形成優(yōu)勢(shì)，且需要貼壁培養(yǎng)，其反應(yīng)器設(shè)計(jì)核心需考慮盡可能降低剪切力、無(wú)菌保障，以及盡可能增加貼壁表面積等。

懸浮哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器

代表為CHO細(xì)胞，由于其抗剪切能力更強(qiáng)、表達(dá)更加穩(wěn)定、容易馴化成為懸浮培養(yǎng)、培養(yǎng)工藝更容易放大，所以目前已經(jīng)成為第一大細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)平臺(tái)。與此同時(shí)，不少生物技術(shù)巨頭公司也開(kāi)發(fā)了多種商業(yè)化細(xì)胞系，廣泛地應(yīng)用到各類(lèi)蛋白藥物產(chǎn)品的表達(dá)、生產(chǎn)，例如抗體類(lèi)、融合蛋白類(lèi)等。

中國(guó)生物制藥起步于上世紀(jì)90年代，直至2010年，各類(lèi)反應(yīng)器都依賴(lài)進(jìn)口，德國(guó)、瑞士、美國(guó)進(jìn)口的反應(yīng)器占據(jù)了大部分市場(chǎng)，從2010年末至2020年，國(guó)內(nèi)才真正迎來(lái)了高質(zhì)量反應(yīng)器的本地化制造。

如果以全球化的視野來(lái)看反應(yīng)器市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)生物制藥特別是抗體藥物，在近十年里才從研發(fā)真正走到了商業(yè)化階段，而歐美市場(chǎng)第一輪商業(yè)化產(chǎn)能的建設(shè)，實(shí)質(zhì)上從2000年左右就開(kāi)始了。羅氏/基因泰克、禮來(lái)、百時(shí)美施貴寶、默克雪萊諾等公司的第一批抗體產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，很大程度上刺激了國(guó)內(nèi)抗體產(chǎn)業(yè)的爆發(fā)，國(guó)內(nèi)對(duì)大型細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器的認(rèn)識(shí)也在此之后開(kāi)始深入。

為了體現(xiàn)這些年間的市場(chǎng)變化，我們把這10多年的歷史分為4個(gè)階段。

2005年—2010年：研發(fā)和早期中試階段

在這個(gè)階段，經(jīng)過(guò)了一定時(shí)間的研發(fā)積累，以及受上市不久的抗體類(lèi)產(chǎn)品快速增長(zhǎng)的銷(xiāo)售刺激，歐美巨頭藥企紛紛開(kāi)始建設(shè)商業(yè)化生產(chǎn)線。此時(shí)市場(chǎng)需求還處于開(kāi)發(fā)期，行業(yè)的細(xì)胞蛋白表達(dá)量普遍在1g/L左右或者更低，反應(yīng)器普遍規(guī)模在5000L-10000L。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)最早投入到這一輪抗體藥物開(kāi)發(fā)的公司已經(jīng)啟動(dòng)，如中信國(guó)健、百泰等，都已經(jīng)展開(kāi)研發(fā)、中試項(xiàng)目。此時(shí)國(guó)內(nèi)的反應(yīng)器市場(chǎng)多以研發(fā)使用的玻璃臺(tái)式反應(yīng)器或者100L—500L左右的中試反應(yīng)器為主，幾乎都依賴(lài)進(jìn)口。僅有個(gè)別國(guó)內(nèi)公司開(kāi)始了細(xì)胞反應(yīng)器的制造，但主要以模仿貼壁細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器為主，規(guī)模在50L左右，主要用于研發(fā)和中試，用于大分子細(xì)胞培養(yǎng)的生物反應(yīng)器，占比不到10%。

2011年—2015年：管線搶跑階段

緊接著前5年，歐美市場(chǎng)持續(xù)的研發(fā)、臨床開(kāi)發(fā)，特別是藥品銷(xiāo)售的快速發(fā)展，激發(fā)了各大藥企及其CDMO公司商業(yè)化產(chǎn)線的建設(shè)規(guī)模，例如4×16000L，4×20000L，6×12000L等，并且開(kāi)始建設(shè)在非歐美的產(chǎn)能，其中以韓國(guó)和新加坡為代表。而此階段，國(guó)內(nèi)不少藥企、創(chuàng)新生物技術(shù)公司的管線也開(kāi)始逐漸進(jìn)入臨床期，紛紛爭(zhēng)搶建設(shè)早期的中試生產(chǎn)線及GMP生產(chǎn)線，以領(lǐng)先競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手完成臨床試驗(yàn)，比較有代表性的是500L-2000L規(guī)模，也有少數(shù)公司建設(shè)了3000L和5000L規(guī)模的生產(chǎn)線。

在這5年中，生物反應(yīng)器市場(chǎng)最大的份額非一次性反應(yīng)器莫屬，其大規(guī)模的市場(chǎng)推廣始于2011年前后。幾乎所有生物技術(shù)供應(yīng)商巨頭們都推出了自己的一次性反應(yīng)器和液體管理系統(tǒng)，并且取得了顯著的業(yè)績(jī)。一次性設(shè)備具有幾個(gè)顯著特點(diǎn)：建設(shè)周期短、清潔驗(yàn)證簡(jiǎn)便、建設(shè)難度低、初期投資小，這些特點(diǎn)對(duì)于初創(chuàng)的生物技術(shù)公司以及前景不明的生物制藥產(chǎn)品，很適合作為前期投資的第一條生產(chǎn)線，快速建立起臨床產(chǎn)品的供應(yīng)。這期間，君實(shí)生物在國(guó)內(nèi)首先建成了上下游均采用一次性工藝的細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)線。到2015年，一次性生產(chǎn)線建成的并不多，全國(guó)建成的生產(chǎn)線大約為5—7家。

一次性生物反應(yīng)器

2016年—2019年：第一批商業(yè)化生產(chǎn)線建設(shè)

從國(guó)際市場(chǎng)上來(lái)看，生物制藥的產(chǎn)品管線仍在繼續(xù)擴(kuò)張，從單克隆抗體到ADC再到雙抗，進(jìn)入商業(yè)化階段的藥品越來(lái)越多，銷(xiāo)售額持續(xù)火熱增長(zhǎng)。全球的市場(chǎng)格局極大地刺激了國(guó)內(nèi)外資本涌入國(guó)內(nèi)的生物制藥市場(chǎng)，恰逢國(guó)內(nèi)企業(yè)第一波產(chǎn)品面臨進(jìn)入臨床三期，不少藥企、生物技術(shù)公司都有了充足的資金，開(kāi)始建設(shè)起自己的GMP生產(chǎn)線。

這個(gè)階段的生產(chǎn)線大多是眾多企業(yè)的第一條GMP生產(chǎn)線，以2000L、3000L為主，選擇一次性或者不銹鋼線作為第一條商業(yè)化生產(chǎn)線。這個(gè)規(guī)模容量下，一次性系統(tǒng)占比高于不銹鋼系統(tǒng)。大部分企業(yè)仍然選擇全進(jìn)口設(shè)備，但已經(jīng)有藥企開(kāi)始主動(dòng)尋求本地化反應(yīng)器制造商以替代進(jìn)口，為未來(lái)的成本競(jìng)爭(zhēng)做準(zhǔn)備，有極個(gè)別的大型反應(yīng)器已經(jīng)在國(guó)內(nèi)制造。

2020年—2021年：產(chǎn)能爆發(fā)、價(jià)格戰(zhàn)、貿(mào)易戰(zhàn)

源自前些年的行業(yè)研發(fā)投入積累、前期商業(yè)化產(chǎn)品的銷(xiāo)售刺激，以及國(guó)家政策的鼓勵(lì)、企業(yè)全球化的愿景、國(guó)家集采帶來(lái)的成本壓力等因素，生物制藥企業(yè)開(kāi)始建設(shè)大容量不銹鋼系統(tǒng)商業(yè)化生產(chǎn)線，如3×10000L，4×10000L，4×20000L，6×12000L，8×15000L等商業(yè)化生產(chǎn)線項(xiàng)目紛紛啟動(dòng)建設(shè)。

在市場(chǎng)的進(jìn)一步引導(dǎo)下，行業(yè)逐漸形成了共識(shí)，商業(yè)化GMP生產(chǎn)線，尤其是銷(xiāo)量大的品種更適合采用不銹鋼反應(yīng)器，因?yàn)槠淠軌虮Ｕ细训墓に嚄l件、更低的運(yùn)行成本、更高程度的自動(dòng)化，同時(shí)也為智能制造打好了底座。

這一階段，外界環(huán)境也帶來(lái)了本地化制造的緊迫性。中美貿(mào)易戰(zhàn)的發(fā)生帶來(lái)了警覺(jué)，美國(guó)政府已經(jīng)開(kāi)始限制生物技術(shù)相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)的出口;生物制藥行業(yè)作為國(guó)家重點(diǎn)鼓勵(lì)發(fā)展的行業(yè)，各類(lèi)政策出臺(tái)，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)發(fā)展具備生產(chǎn)制造核心工藝設(shè)備的能力;集采帶來(lái)的高度成本競(jìng)爭(zhēng)，需相對(duì)低價(jià)的國(guó)內(nèi)制造設(shè)備支持;由于疫情帶來(lái)的供應(yīng)鏈不確定性和進(jìn)口耗材的成本壓力，眾多藥企也開(kāi)始考慮本地制造的一次性反應(yīng)袋和反應(yīng)器，不少?lài)?guó)內(nèi)公司推出相應(yīng)產(chǎn)品。

目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)不少在消化進(jìn)口設(shè)備工藝技術(shù)基礎(chǔ)上的本土化制造企業(yè)，并在一些大型項(xiàng)目中得到了應(yīng)用。國(guó)內(nèi)在規(guī)劃或者建設(shè)中的大型不銹鋼生產(chǎn)線容量近200萬(wàn)升，其中進(jìn)口品牌、進(jìn)口品牌境外設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)制造、完全國(guó)內(nèi)制造的比例大約為30:20:50，國(guó)內(nèi)制造占比明顯上升。

經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，在生物反應(yīng)器制造領(lǐng)域，我國(guó)從完全進(jìn)口到部分國(guó)產(chǎn)替代、進(jìn)口品牌本地化制造，初步形成了高等級(jí)生物反應(yīng)器生產(chǎn)線的制造能力。但和國(guó)外水平相比，在反應(yīng)器設(shè)計(jì)、模塊設(shè)計(jì)、自控策略、制造品質(zhì)方面還有不小的提升空間，在自控單元和儀表方面還無(wú)法完全擺脫對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品的依賴(lài)。隨著制造業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型時(shí)代的來(lái)臨，可以預(yù)想生物反應(yīng)器技術(shù)和人工智能的融合，是數(shù)字孿生技術(shù)的發(fā)展方向。

生物反應(yīng)器作為生物制藥所依賴(lài)的核心工藝設(shè)備，必將隨著生物制藥企業(yè)的確切需求進(jìn)一步發(fā)展，不光是量的增長(zhǎng)，更應(yīng)是質(zhì)的增長(zhǎng)。追求更高的細(xì)胞密度、更高的單位產(chǎn)量、更高度的自動(dòng)化，將是藥企追求的方向和目標(biāo)。